加拿大麦吉尔大学综述：表面功能化纤维素纳米结构作为生物相容性抗菌材料的研究进展

研究背景

 纤维素作为地球上最丰富的生物聚合物，具有生物降解性、可再生性、强的力学性能、可调的长径比和低密度等特点，为其在各个领域的应用提供了巨大的可能性。由于纤维素表面有大量的活性基(如羟基)，因此可以很容易地与各种官能团(如醛、羧酸和胺)进行官能化，从而产生不同的性质。近年来在抗菌生物材料的发展中受到了广泛的关注。

A Review on Surface‑Functionalized Cellulosic Nanostructures as Biocompatible Antibacterial MaterialsMandana Tavakolian, SeidMahdi Jafari*, Theo G. M. van de Ven*Nano-Micro Lett.(2020)12:73https://doi.org/10.1007/s40820-020-0408-4

本文亮点

 1 着重介绍了纤维素合成纳米结构纤维素最常用的化学处理方法。2 讨论了纤维素的各种表面改性方法，以开发非浸出、耐久的抗菌材料。3 讨论了非浸出表面改性纤维素材料的生物相容性、抗菌性能及其目前面临的挑战。

内容简介

本综述总结了纤维素纳米结构及其衍生物的各种表面改性技术，以及它们的抗菌性和生物相容性，重点综述了在以上研究的基础上通过表面改性开发出非浸出和持久的抗菌材料。尽管表面改性的纤维素抗菌材料具有很高的抗菌效果，但对其作用机理、性能与抗菌效果的关系以及在体内的研究还需要更深入的了解。

图文导读

I 纤维素及其纳米结构

纤维素是地球上最丰富的可再生生物聚合物，它由线性葡萄糖环组成，由β(1→4)糖苷键连接，每个环含有三个活性羟基。纤维素的来源多种多样，包括绿色植物细胞壁、一些藻类和某些细菌。纤维素链是由若干葡萄糖分子组装而成，通过范德华力和氢键结合在一起形成三维网络，称为微纤化纤维素(MFC)。MFC可以通过机械处理或者化学处理裂解成为纤维素纳米结构。化学处理过程包括用表面电荷对纤维素纤维进行功能化，从而在纤维之间产生斥力，最终导致纤维以纤维素纳米纤维(CNF)或纳米纤维素(NCC)的形式解体，后者也称为纤维素纳米晶(CNC)。根据纤维素的来源和制备条件，CNCs可分为四类：CNC、CNF、细菌纳米纤维素(BNCC)和毛状纳米纤维素(HNC)。

图1. 从宏观到分子水平的纤维素结构示意图。

II 纤维素的化学表面改性

纤维素纤维表面含有大量的羟基，为其改性提供了一个平台，使其可修饰不同的官能团，从而获得不同的性能。可用于纤维素功能化的一些最常见的官能团有硫酸盐、羧基、醛、磷酸盐、氨基和巯基。表面改性可用于实现以下几个目标：(i)将纤维素分解成其纳米结构以产生CNCs或CNFs，(ii)调整纤维素的表面电荷密度用于与其他分子静电相互作用，(iii)通过官能团对其进行功能化，使其能与其他化合物共价接枝，以及(iv)开发具有某些特性的纤维素衍生物，例如固有抗菌活性。

常见的纤维素表面化学改性包括：1)醛改性纤维素衍生物；2)羧基改性纤维素衍生物；3)胺改性纤维素衍生物；4)硫酸盐改性纤维素衍生物。

图2. (a)纤维素纤维的化学改性以开发各种材料，包括：(b)毛状纳米纤维素抗菌载体的研究，(c)透明薄膜；(d)手性向列相薄膜；(e)水凝胶；(f)气凝胶；(g)半月板植入物。

图3. 纤维素与高碘酸钠反应制备双醛纤维素(DAC)的示意图。

III 表面功能化纤维素纳米结构

近年来，对纤维素进行化学改性以获得具有非浸出性和长时间生物杀灭活性的抗菌材料受到了广泛关注。

3.1 纤维素纳米结构的阳离子化

阳离子纤维素化合物具有内在的抗菌性能。革兰氏阳性(G+)和革兰氏阴性(G-)细菌的细胞壁都带有净负电荷。因此，开发能为细菌细胞提供吸附能力和高结合亲和力的材料是可取的。阳离子CNCs或CNFs可能与细菌细胞膜发生相互作用，破坏细胞膜的完整性，导致胞质渗漏，最终导致细胞溶解。接下来讨论不同的改性，从而形成具有抗菌活性的阳离子纤维素衍生物。

3.1.1 季铵化合物(QACs)

季铵化合物自20世纪初就被用作抗菌剂，其结构多样，制备简单，对浮游微生物和生物膜中的微生物都有广谱的抗菌活性，稳定性高，良好的细胞膜渗透性能使其成为开发接触活性表面的理想材料。QACs的作用机理是通过与细菌细胞膜上带负电荷的磷脂发生静电作用。QACs与Ca²⁺和Mg²⁺在细菌胞膜上的离子交换破坏了细菌胞间基质的稳定性。随后，QACs利用其长的亲脂烷基链通过细菌细胞壁扩散，与细菌膜结合，破坏细胞质膜的通透性，最终导致细菌死亡。

QACs的抗菌活性主要取决于其分子结构和烷基链的长度。具有抗菌活性的QACs，至少含有一个C4-C18链。除烷基长度外，分子量对QACs的杀菌活性也有钟形效应，不同化合物的最佳值不同。可以通过以下修饰方法来提高QACs的抗菌活性：1)用2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(EPTMAC)对微纤丝纤维素(MFC)进行预处理，在EPTMAC环氧基上加入碱活化的纤维素羟基，使不同DS值的纤维素发生阳离子化反应；2)用季铵基阳离子聚合物代替单体阳离子来修饰QACs以提高其抗菌活性；3)采用双功能QAC将QAC直接共价键合到纤维素上，无需任何连接剂，使整个过程更加经济。

3.1.2 氨基烷基/氨基硅烷

APMS((3-氨基丙基)三甲氧基硅烷)是研究最多的氨基烷基(又称氨基硅烷)接枝纤维素衍生物，应用范围广泛。APMS用于纤维素衍生物表面接枝氨基烷基。

图4. 在水中将(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷接枝到纤维素纳米纤维上的示意图。

图5. CNF膜表面氨基硅烷接枝示意图。

3.1.3 季铵化卤胺化合物

自20世纪80年代以来，卤胺化合物被广泛用作生物杀灭剂。它们被接枝到不同的材料(包括纤维素、壳聚糖、尼龙和聚氨酯)上，以形成抗菌表面。卤胺化合物的作用机制是通过氧化卤素(即Cl^-或Br^-)与蛋白质的硫醇或氨基直接接触，导致细菌细胞失活或抑制其生长。纤维素的主链上含有丰富的羟基，易于与卤胺化合物接枝，是卤胺化合物功能化的理想选择。将含有环氧基和有机硅氧烷等反应性基团的卤胺化合物前体接枝到纤维素上，制备了耐久性抗菌化合物。季铵化的卤胺化合物不仅提高了卤胺化合物的水溶性，而且季铵盐与卤胺化合物的协同作用，使其的抗菌活性显著提高。

3.2 醛改性纤维素纳米结构

氧化再生纤维素(ORC)具有广泛的抗菌活性，已广泛应用于医院伤口敷料中。ORCs的作用机制是通过诱导酸性环境。2,3-二醛纳米纤维纤维素(DANFC)由于双醛基团的存在，被认为与ORC具有相同的作用机理。

图6. 用于伤口愈合应用的DANFC产品的示意图。

图7. DANFC抗菌机理。

3.3 羧基改性纤维素纳米结构

羧基改性CNCs不是有效的抗菌剂，但可以作为抗菌剂或药物的载体。除了尺寸大小和疏水性外，表面电荷是影响纳米载体性能的最重要参数之一，尤其影响其细胞吸收，是生物相容性的一个指标。此外，电荷含量与胶体稳定性有关，因为纳米粒子在盐存在下容易聚集。纳米粒子在血液或血浆中的聚集会大大降低其在体内的细胞摄取。传统的CNC可以通过酸水解合成，其电荷含量低，并且在进入血液等复杂液体时具有很高的聚集倾向。因此，在不影响CNCs的生物相容性和细胞吸收的前提下，开发具有可调表面电荷的CNCs是重要的解决方法之一。研究表明，经羧基修饰后的纤维素材料(带负电荷的毛状纳米纤维素(ENCC)、CNF)的生物相容性较好。他们具有较好的稳定性以及细胞摄取能力。

3.4 噬菌体修饰纤维素纳米结构

噬菌体是一种病毒形式，可以注入其DNA或RNA并在细菌内复制。由于噬菌体的高效性和对有害细菌的特异性，有望取代传统的合成抗生素的方法。噬菌体头部通常带负电，因此可以通过静电作用与带正电的粒子结合。此外，噬菌体上的活性基团，如氨基和羧酸基团，允许通过共价连接进行功能化，从而产生更持久的连接。T4噬菌体对G-菌和G+菌均有效。研究发现，T4噬菌体经表面修饰的CNC固定化后，其酶(水解)活性和抗菌活性都得到了很大程度的保持。

图8. (a)HeLa细胞内化的ENCC。细胞被Eth-1和Alexa Fluor 633(均为红色)染色，ENCC与荧光素(绿点)结合；(b)Hela细胞生长成HC和LC膜Ki67(红色)和细胞骨架标记actin(绿色)表达的典型共聚焦图像。

作者简介

Theo G. M. van de Ven（本文通讯作者）

加拿大麦吉尔大学 化学系主任

▍主要研究领域

材料化学-合成/催化-胶体和界面科学基础及其与造纸化学的关系。目前正致力于建立一个生物活性纸的研究网络，研究纸-病原相互作用。▍Email: [e-mail]

撰稿：《纳微快报》编辑部

编辑：《纳微快报》编辑部

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